Déficit combiné en facteurs V et VIII de la coagulation: à propos d´une fratrie de trois cas

¹Laboratoire d'Hématologie, Équipe de Recherche en Hématologie, Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université Mohammed V, Rabat, Maroc, ²Laboratoire Central d'Hématologie, Centre Hospitalier Universitaire Ibn Sina, Rabat, Maroc

^&Auteur correspondant
Hassane Mamad, Laboratoire Central d´Hématologie, Centre Hospitalier Ibn Sina, Rabat, Maroc

Introduction    

Le déficit combiné en facteurs V et VIII de la coagulation (DF5F8) est un désordre hématologique constitutionnel, décrit depuis 1954, par Oeri [1]. Ce trouble hématologique est rare, de transmission autosomique récessif, et dont la prévalence est estimée entre 1/100.000 à 1/1.000.000, représentant la forme la plus fréquente d´anomalie constitutionnelle, associant plus d´un facteur de coagulation [2], et n´étant pas lié à la coïncidence accidentelle de plusieurs déficits héréditaires génétiquement distincts, mais lié à une anomalie génétique unique [2,3]. Nous rapportons trois cas de DF5F8 chez une même famille, diagnostiqués au Laboratoire Central d´Hématologie Ibn Sina Rabat, Maroc.

Patient et observation     

Informations des patients

L´étude a été faite sur un échantillon de 6 personnes d´une même famille. Il s´agit d´une famille de quatre enfants originaires de Khemissat (Ouest du Maroc): trois filles et un garçon, âgés respectivement de 11, 9, 7 et 4 ans, issus de parents consanguins de deuxième degré (Figure 1). La découverte de cette anomalie a été faite chez la fille aînée adressée au laboratoire pour exploration d´un allongement du Temps de Céphaline avec activateur (TCA) et d´une baisse du taux de prothrombine (TP), associé à des manifestations hémorragiques massives lors d´une extraction dentaire et des tâches ecchymotiques après un traumatisme. La fiche d'exploitation dument renseignée par le clinicien et complétée par le laboratoire contient les informations suivantes: les caractéristiques épidémiologiques: nom, prénom, âge; l'histoire hémorragique: personnels (mode, fréquence et intensité de saignement) et familiaux (consanguinité) (Tableau 1).

Évaluation diagnostique

Au sein du laboratoire, les tests d´hémostase sont réalisés par la méthode optique sur l´automate Sysmex CS-2500 et les réactifs Siemens (Tableau 2) et l´hémogramme sur l´automate Sysmex XN9000. La réalisation des bilans d´hémostase chez la fille aînée, a confirmé l´allongement du TCA, rapport TCA (TCA patient / TCA témoin) à 2.52 (Ratio normal =1.2) et un TP bas à 45% (TP normal entre 70 et 100%), ainsi que le dosage spécifique des facteurs de la coagulation montre un déficit combiné en facteurs V et VIII à 10% et 12.6% respectivement, avec des taux normaux des autres facteurs de coagulation et un indice de Rosner < 12%. L´hémogramme sans particularités.

Suivi et résultats

Après la mise du diagnostic définitif du déficit combiné en facteurs V et VIII de la coagulation, la patiente a été adressée et invitée aux visites régulières au service d´hématologie pédiatrique. Par ailleurs, la présence d´un syndrome hémorragique dans la fratrie nous a amené à élargir nos investigations à toute la fratrie et aux deux parents à la recherche de cas similaires (Tableau 1, Tableau 2). Au total, on trouve un DF5F8 chez deux filles et un garçon et des bilans normaux chez les parents et la fille de 7 ans (avec un déficit noté en facteur XII de la coagulation à 40%). Ces résultats ont été confirmés sur des contrôles réguliers ce qui a permis de conclure un DF5F8.

Discussion     

Le DF5F8 est une maladie héréditaire de la coagulation qui est extrêmement rare, (1/1.000.000) dans la population générale [4]. Donnant un trouble hémorragique récessif autosomique, avec des taux plasmatiques des facteurs de coagulation FV et FVIII, réduits à 5-30% des niveaux normaux [5]. Notre étude présente une maladie génétique qui reste rare et peu diagnostiquée vu sa confusion avec le diagnostic d´une hémophilie A mineure ou un déficit congénital en FV de la coagulation surtout chez des sujets féminins atteints de ce déficit. Deux gènes codent pour deux protéines LMAN1 (Lectin MANnose-Binding1), situé sur le chromosome 18q21 et MCFD2 (Multiple Coagulation factor deficiency2), situé sur le chromosome 2p21. Ces deux protéines en formant un complexe stœchiométrique 1:1, sont impliquées dans le pliage et le transport intracellulaire des FV et VIII entre le réticulum endoplasmique et l´appareil de Golgi avant la sécrétion [6], dont certaines mutations décrites entravent la structure des molécules chaperonnes et provoquent un déficit combiné en FV (1 à 33%) et FVIII (1 à 31%) de la coagulation donnant un syndrome hémorragique variable et de sévérité dépendante surtout du taux de FVIII avec une symptomatologie similaire à celle de l´hémophilie mineure. Environ 60 à 80% des patients atteints de DF5F8 présentent des saignements prolongés à la suite d'une blessure ou d'une intervention chirurgicale. Des saignements gingivaux et des épistaxis surviennent chez plus de 50% des patients, les hémarthroses, typiques de l'hémophilie A et B, surviennent chez moins d'un tiers des patients. La majorité des patients sont d'origine moyen-orientale ou indienne [7].

On note que le diagnostic moléculaire reste indispensable pour identifier les désordres précis sur les gènes LMAN1 et MCFD2 [8,9]. Sur le volet thérapeutique, le traitement des épisodes hémorragiques ou de la prophylaxie chirurgicale chez les patients atteints de DF5F8 a été le plus souvent, la perfusion du plasma, qui fournit à la fois les facteurs V et VIII. Par ailleurs des données limitées ont été publiées, décrivant l´utilisation de la desmopressine intranasale (DDAVP) chez leurs patients atteints du DF5F8 [7]. Notre étude présente certaines limites (absence de ces tests dans notre institution), telles que la recherche des mutations responsables des désordres précis sur les gènes LMAN1 et MCFD2.

Conclusion     

Le diagnostic du DF5F8 est possible en routine surtout chez des patients issus de consanguinité et présentant un contexte clinico-biologique évocateur. Néanmoins cette maladie reste très peu diagnostiquée, soit par l´absence de signes cliniques graves induisant une absence de consultation médicale, soit par un diagnostic d´hémophilie A mineure dont le TP est légèrement bas par excès chez les sujets masculins atteints de ce déficit. Pour cette raison un dosage du FV doit être réalisé pour tout déficit modéré en FVIII, comme nous recommandons l'évaluation du niveau de facteur VIII de coagulation chez les patients présentant un allongement du TCA, une baisse du TP et un déficit en facteur V de la coagulation.

Conflits d´intérêts     

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d´intérêts

Contributions des auteurs     

Tous les auteurs ont contribué à la conduite de ce travail. Tous les auteurs déclarent également avoir lu et approuvé la version finale du manuscrit.

Tableau et figure     

Tableau 1: données épidémiologiques et clinique de la famille étudiée

Tableau 2: résultats des tests d´hémostase réalisés

Figure 1: analyse généalogique (pédigrée des sujets F5F8D); pointe d´étoile noir = proband (personne atteinte de la maladie génétique à partir de laquelle on fait le conseil génétique), noir = sujets avec antécédents de saignements cliniques, blanc = sujets normaux

Références