Influence des comorbidités sur l´évolution et le pronostic des patients porteurs de broncho-pneumopathie chronique obstructive dans un centre tunisien

Influence des comorbidités sur l´évolution et le pronostic des patients porteurs de broncho-pneumopathie chronique obstructive dans un centre tunisien

Influence of co-morbidities on the progression and prognosis of patients with chronic obstructive pulmonary disease in a Tunisian Hospital

Ahmed Ben Saad^1,&, Lobna Loued¹, Samah Joobeur¹, Asma Migaou¹, Saousen Cheikh Mhamed¹, Naceur Rouatbi¹, Nesrine Fahem¹

¹Service de Pneumologie et d´Allergologie, Hôpital Universitaire Fattouma Bourguiba, Rue 1^er juin, Monastir, Tunisie

^&Auteur correspondant
Ahmed Ben Saad, Service de Pneumologie et d´Allergologie, Hôpital Universitaire Fattouma Bourguiba, Rue 1^er juin, Monastir, Tunisie

Introduction    

La broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une maladie fréquente. Elle constitue un problème majeur de santé publique qu´on peut prévenir et traiter [1]. Elle se caractérise par des symptômes respiratoires persistants et une limitation chronique des débits aériens secondaire à des anomalies des voies aériennes et/ou des anomalies alvéolaires causées par une exposition importante à des particules ou des gaz nocifs [1]. Cette pathologie est émaillée d´une lourde morbidité et mortalité [1]. Elle constitue actuellement la quatrième cause de décès dans le monde et les projections prévoient qu´elle sera la troisième cause de décès en 2020 [1, 2].

Le diagnostic de la BPCO est spirométrique, il repose sur un rapport volume expiratoire maximal seconde (VEMS)/ capacité vitale forcée (CVF) < 70% après administration de bronchodilatateurs [1]. La BPCO est rarement isolée, elle est souvent associée à différentes comorbidités [1, 3]. Les mécanismes physiopathologiques expliquant la prévalence accrue des comorbidités dans la BPCO sont diverses. Certaines affections sont indépendantes de la BPCO, d´autres partagent avec celle-ci les mêmes facteurs de risque, majoritairement le tabagisme, d´autres résultent de la même physiopathologie, en occurrence l´inflammation systémique chronique, et certaines apparaissent comme une complication du traitement de la BPCO [1, 3-5].

Plusieurs études ont démontré que la majorité des patients atteints de BPCO était multi-tarée, cependant la multi-morbidité des patients ayant une BPCO demeure sous diagnostiquée et sous traitée et son impact sur l´évolution et la sévérité de la maladie restent mal élucidés [6-8]. Certaines études ont mis l´accent sur l´importance des comorbidités associées à la BPCO, telles que l´ensemble des pathologies cardiovasculaires, le diabète, la dénutrition, le cancer du poumon, la dépression, l´anxiété, l´ostéoporose et l´anémie [1, 3, 4, 6, 7].

Ces comorbidités sont un nouvel enjeu médical et thérapeutique dans la BPCO, en effet, elles semblent être associées à des symptômes plus sévères, des exacerbations plus fréquentes, un pronostic plus sombre et un coût de soins plus élevé [1, 6, 7]. Les recommandations du Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) et de l´American Thoracic Society (ATS) donnent une place importante à la détection et au traitement des comorbidités pour permettre une meilleure évolution et une meilleure qualité de vie des patients ayant une BPCO [1, 9]. L´intérêt de notre travail est de déterminer l'impact des comorbidités sur la sévérité et l'évolution de la BPCO.

Méthodes     

Type de l´étude: il s´agit d´une étude rétrospective, monocentrique, analytique descriptive et comparative, portant sur les dossiers de patients porteurs de BPCO ayant consulté et/ou ayant été hospitalisés au service de Pneumologie au Centre Hospitalo-Universitaire Fattouma Bourguiba de Monastir durant la période allant de Janvier 2000 jusqu´à Décembre 2017.

Population cible

Critères d´inclusion: les patients inclus dans cette étude sont les malades porteurs de BPCO selon la définition du Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 2017 qui associe: la présence d´une symptomatologie respiratoire chronique faite de toux, expectorations et dyspnée d´effort, et la présence d´un trouble ventilatoire obstructif (TVO) à la spirométrie non complètement réversible défini par un rapport volume expiratoire maximum à la première seconde (VEMS)/ Capacité vitale forcée (CVF) < 70% post bronchodilatation. Tous les patients inclus dans cette étude sont ceux ayant bénéficié d´un suivi régulier d´au moins 12 mois permettant d´apprécier le nombre et la sévérité des exacerbations. Une recherche systématique des comorbidités a été faite à la première consultation ou hospitalisation et une réévaluation des pathologies associées a été faite à chaque consultation.

Critères de non inclusion: sont exclus de cette étude les patients porteurs d´affections respiratoires chroniques comportant un trouble ventilatoire obstructif permanant et ne rentrant pas dans le cadre des BPCO: l´asthme bronchique dans sa forme chronique avec dyspnée continue; Les cas frontières entre asthme et BPCO (Asthma COPD Overlap (ACO)); Les bronchiolites chroniques de l´adulte; Certaines formes de bronchiectasies compliquées de trouble ventilatoire obstructif. Nous avons exclu également les patients présentant une symptomatologie de bronchite chronique mais n´ayant pas eu une spirométrie confirmant le TVO persistant.

Paramètres étudiés: les patients ont été évalués sur le plan démographique (âge, sexe, tabagisme, indice de masse corporelle (IMC)), clinique (la dyspnée selon l'échelle mMRC (modified Medical Research Council), les exacerbations aigues (EA)), biologique (numération formule sanguine (NFS), gazométrie artérielle, dosage de protéine C réactive (CRP)), thérapeutique (traitement médicamenteux, oxygénothérapie, ventilation mécanique invasive (VMI), ventilation non invasive (VNI)), et évolutif (nombre d´exacerbations, recours à la VNI, durée de l´hospitalisation, mortalité). Les exacerbations aigues sont classées en: EA légère (contrôlée par un renforcement de traitement β2 de courte durée d´action (CDA)), EA modérée (nécessitant un traitement par une corticothérapie systémique et/ou une antibiothérapie), et EA sévère (nécessitant une hospitalisation). Le délai entre les différentes consultations varie entre un et trois mois en fonction de la sévérité de la BPCO. Pour les exacerbations traitées dans les autres unités de soins (dispensaire local ou autres services hospitaliers), la sévérité et le traitement instauré pour ces différentes exacerbations sont recueillis à partir de l´interrogatoire du patient aux différentes consultations. Les données concernant la survie sont recueillies à partir des dossiers pour les patients décédés à l´hôpital. Les patients porteurs de cancer bronchique localement invasif ou métastatique sont exclus de l´étude de la survie du fait que la survie de ces patients est plutôt liée à l´évolution de la pathologie néoplasique. Pour les autres patients, les informations sur la survie sont recueillies par contact téléphonique.

Comorbidités: on a considéré comme comorbidité toute affection associée à la BPCO qu´elle soit découverte avant le diagnostic de la BPCO ou apparue lors du suivi. Les principales comorbidités retenues sont : l´hypertension artérielle systémique (HTA), les cardiopathies notamment ischémiques, la dénutrition, le syndrome d´apnées hypopnées obstructives du sommeil (SAHOS), le diabète, l´anémie, le cancer broncho-pulmonaire (CBP), l´insuffisance rénale chronique (IRnC), l´ostéoporose et les troubles anxieux et dépressifs.

Répartition de la population: les patients ont été répartis en deux groupes: Groupe G0: incluant tous les patients ayant une BPCO isolée. Groupe G1: incluant tous les patients ayant au moins une comorbidité. Nous avons comparé les différents paramètres de sévérité de la BPCO entre les deux groupes. Par la suite, nous avons divisé les patients du groupe G1 en deux sous-groupes: Groupe A: incluant les patients ayant une ou deux conditions comorbides associées à leur BPCO. Groupe B: incluant les patients ayant au moins trois comorbidités associées à la BPCO. Les différents paramètres de sévérité de la BPCO ont été comparés également entre les patients du groupes A et B.

Analyse statistique: les données ont été saisies et analysées grâce au logiciel SPSS version 20 (Statistical Package for the Social Sciences). Nous avons calculé les fréquences pour les variables qualitatives. Nous avons aussi calculé les moyennes, les médianes, l´écart type (ET) pour les variables quantitatives. Nous avons utilisé le test de Khi2 ou le test de Fisher pour comparer les variables qualitatives, le test de Student pour comparer les variables quantitatives. La probabilité de survie a été étudiée par la méthode de Kaplan-Meier avec des comparaisons effectuées par les tests de log Rank et Breslow. Le seuil de signification statistique a été fixé à 5%.

Résultats     

En tout 1152 patients porteurs de BPCO ont été retenus pour cette étude. L'âge moyen était de 66 ans avec une nette prédominance masculine (97,9%). Le nombre moyen d'EA /an était de 2,4±1,7. Le délai moyen de suivi de nos patients était de 4,3 ans (Tableau 1). Dans notre série, 911 patients (79%) avaient des comorbidités associées à la BPCO. La prévalence des comorbidités associées à la BPCO dans notre population: G0: absence de comorbidités; G1: au moins une comorbidité associée. En effet, 257 (22,3%) patients avaient une seule comorbidité, 335 (29,1%) avaient deux comorbidités, et 319 (27,7%) avaient trois comorbidités ou plus. Parmi les principales comorbidités associées nous retrouvons les comorbidités cardiovasculaires. Elles étaient présentes chez 298 patients soit 25,9%. Les autres comorbidités présentes sont citées dans le Tableau 2.

Nous avons comparé d'abord deux groupes de patients: le groupe G0 comportant 241 (20,9%) patients n´ayant aucune comorbidité et le groupe G1 composé de 911 (78,9%) patients ayant au moins une comorbidité associée à leur BPCO. Le G1 était caractérisé par un nombre de femmes significativement plus élevé que le G0, avec un VEMS plus bas, une obstruction bronchique plus importante, un nombre d'hospitalisation pour EA plus élevé, et un recours plus fréquent à l'oxygène longue durée (OLD) (Tableau 3). La médiane de survie pour les patients indemnes de comorbidités (G0) était de 204 mois versus 120 mois pour les patients porteurs de comorbidités (G1) avec une différence statistiquement significative (p = 0,001). La survie pour les patients sans comorbidités à un an était de 97%, à deux ans de 95% et à cinq ans de 72%, alors que pour les patients ayant des comorbidités, la survie à un an était de 96%, à deux ans de 81% et à cinq ans de 62% (Figure 1 A).

Ensuite, on a divisé le groupe des patients ayant des comorbidités (G1) en deux sous-groupes: le groupe A (GA) comportant 592 patients (65%) ayant une ou deux comorbidités et le groupe B (GB) composé de 319 (35%) patients ayant au moins trois conditions comorbides associées à la BPCO. Le GB était caractérisé par un taux d'hémoglobine significativement plus bas, un taux de CRP plus élevé lors des EA sévères, avec plus de recours à la VNI et à la VMI (Tableau 4). La médiane de survie pour les patients ayant une ou deux comorbidités (groupe A) était de 132 mois versus 72 mois pour les patients ayant au moins trois comorbidités (groupe B) avec une différence statistiquement significative (p = 0,05). La survie pour le groupe A à un an était de 92%, à deux ans de 82% et à 5 ans de 64%, alors que pour le groupe B elle était de 88% à un an, de 78% à deux ans et de 56% à cinq ans (Figure 1 B).

Discussion     

Les patients atteints de BPCO ont souvent une maladie chronique associée du fait des facteurs de risque communs tels que le tabagisme, le vieillissement et la sédentarité, en association avec l´inflammation chronique systémique [1, 4, 10]. Notre travail avait pour objectif de déterminer l'impact des comorbidités associées à la BPCO sur le cours évolutif de la maladie. Nous avons retrouvé que les patients qui avaient au moins une comorbidité avaient une fonction respiratoire plus altérée que les patients sans comorbidités, avec plus d'hospitalisations pour EA et nécessité d'OLD. Nous avons aussi noté que plus le nombre de comorbidités augmente, plus l'inflammation systémique était plus importante, avec une tendance vers l'anémie, et survenue d'EA plus sévère (recours à la VNI et à la VMI). Dans notre travail, 79% des malades avaient au moins une comorbidité associée à la BPCO. Une seule comorbidité était trouvée dans 22,3% des cas, 29% des patients avaient 2 comorbidités et 27,6% avaient 3 comorbidités ou plus. Les études dans la littérature montrent que la prévalence des comorbidités varie de 50% à 97,7% avec une prévalence accrue de la multi-morbidité définie par le fait d'avoir deux maladies chroniques ou plus [11-16]. En effet un large essai clinique randomisé chez 5993 patients BPCO (essai UPLIFT) a montré que les comorbidités sont retrouvées chez 87% des malades [11]. De même l´étude de Westerik et al. qui a inclus 14603 patients a objectivé que 88% des patients avaient au moins une comorbidité et que 23,1% ont plus que cinq comorbidité [12]. Dans notre étude, la dyspnée s´accroit avec la présence des comorbidités et avec le nombre de celles-ci. De plus, une obstruction bronchique plus sévère a été objectivé chez les patients ayant des comorbidités (p = 0,007). Ceci nous a permis de conclure que les comorbidités sont associées à une maladie plus sévère, ce qui est en concordance avec les données de la littérature [1, 15, 17]. Dans un autre sens, la Lung Health Study a constaté, chez les patients ayant une BPCO légère à modérée, qu´une réduction de 10% de la valeur prédite du VEMS est associée à une augmentation de 28% de la fréquence des événements coronariens fatals [10]. Même après la correction statistique pour les facteurs de risque cardiovasculaires classiques, tels que l´âge, le tabagisme ou encore le taux de cholestérol, l´obstruction des voies aériennes constitue un facteur de risque indépendant d´événements cardiovasculaires. D'autre part, la proportion de patients ayant plus que deux comorbidités était significativement plus élevée chez les patients symptomatiques (de stade B et D) comparativement aux patients de stade A et C (p < 0,0001) [17].

La BPCO entraine des modifications fréquentes de l´érythropoïèse [18]. Bien que la polyglobulie soit la réponse physiologique classique secondaire à l´hypoxémie, il est prouvé que l´anémie est aussi fréquente que la polyglobulie [19]. L´anémie aggrave le pronostic fonctionnel des malades BPCO en majorant la dyspnée et en limitant l´exercice, elle aggrave également la qualité de vie et augmente la mortalité [19-21]. Plusieurs études ont retrouvé une fréquence élevée d´anémie, allant de 8% jusqu´à 19,3% [13, 14, 22]. D´autres études ont démontré que la prévalence de l´anémie augmente avec la progression de la maladie, elle est de 17% chez des patients porteurs de BPCO modérée à sévère et de 23% chez des patients ayant une BPCO et qui sont hospitalisés [19, 23]. Les mécanismes incriminés sont l´inflammation systémique chronique associée, la dénutrition avec les carences en fer, en folates ou en vitamine B12 et l´insuffisance cardiaque associée [24]. Dans notre étude, la prévalence de l´anémie était plus élevée que celle de la littérature; elle se situait à 33% des cas. D'autre part, l'augmentation du nombre de comorbidités était significativement associée à la baisse du taux d'hémoglobine. Nous avons constaté aussi un taux plus élevé de CRP chez les patients BPCO avec trois ou plus de comorbidités. Cela témoigne de l'inflammation systémique attribuée à la BPCO et aux différentes pathologies associées.

Dans notre étude, les patients ayant des comorbidités faisaient plus d´exacerbations aiguës sévères (p = 0,004), de même, un recours plus fréquent à la VNI et à la VMI était observé chez les patients ayant trois comorbidités ou plus (p = 0,04). Nos résultats sont en concordance avec ceux de la littérature. En effet, selon Fettal et al. [13], le nombre des exacerbations chez les BPCO ayant des comorbidités était en moyenne de 4,7/an avec un nombre d´hospitalisations de 5,5/an. D´autres études ont démontré que le nombre de comorbidités augmente le risque d´exacerbations, le risque d´hospitalisations, la durée d´hospitalisation et la mortalité au cours ou au décours de celle-ci [12, 25, 26]. Selon Westerik, les patients ayant une comorbidité associée à la BPCO, quelle que soit sa nature, font fréquemment plus que deux exacerbations par an en comparaison avec ceux ayant une BPCO seule (8,2% versus 5,7%, p < 0,001) [12]. D´autre part, certaines études ont recherché l´effet du traitement de certaines comorbidités sur les exacerbations de BPCO. Il a été suggéré que les statines, un médicament fréquemment prescrit chez les patients atteints de coronaropathie, sont associées à une diminution du risque d´exacerbations de BPCO et à une diminution du risque d'intubation [27, 28]. Mais, il semble que ces médicaments ne réduisent le risque d´exacerbation de BPCO qu´en cas de coronaropathie associée [29]. Cela suggère que l´action protectrice peut être secondaire à la réduction de l'inflammation vasculaire et soutient en outre la théorie de l´implication de l'inflammation dans les exacerbations.

La présence de comorbidités aggrave l´évolution naturelle de la maladie, multiplie le risque de mortalité, prolonge la durée d´hospitalisation indépendamment d´une insuffisance respiratoire associée, augmente les coûts de santé et altère profondément la qualité de vie des patients [1, 30-34]. Selon Smith, un nombre important de comorbidités altère plus la qualité de vie que la baisse du VEMS [25]. Dans l´étude Eclipse [35], la mortalité est multipliée par deux si on a plus de trois morbidités. En cas d´insuffisance cardiaque le risque de mortalité est multiplié par neuf et il est multiplié par sept en cas de diabète. Dans l´étude TORCH [36], les principales causes de mortalité de la BPCO sont les atteintes cardiovasculaires et le cancer pulmonaire. L´association d´un SAHOS à la BPCO s´accompagne d´un risque accru d´hospitalisations pour exacerbation [37] et d´un risque accru de décès [38]. Dans notre étude, la survie était meilleure chez les patients sans comorbidités (p = 0,001) et chez les patients ayant un nombre moins élevé de comorbidités (p = 0,05). De même, il a été démontré que la BPCO aggrave le pronostic de chacune des comorbidités. En effet et selon Mascarenhas, la baisse de 10% du VEMS s´accompagne d´une augmentation du risque de mortalité de cause cardiovasculaire de 28%, indépendamment des autres facteurs de risque cardiovasculaires dont le tabac [39]. D´autre part, selon l´étude de Donaldson et al, le risque d´infarctus du myocarde augmente d´un rapport de 2,3 dans les 5 premiers jours d´une exacerbation [40].

Notre étude est caractérisée par la taille importante de l´échantillon, le délai de suivi intéressant, et la disponibilité de nombreuses données. D'autre part, il y a peu d´études dans la littérature qui se sont intéressés à l´influence du nombre des comorbidités dans la BPCO sur le pronostic de la maladie. Cependant, ce travail n'est pas sans limites. D'abord, il s´agit d´un travail rétrospectif, donc on ne peut pas maitriser toutes les données cliniques et para cliniques, ce qui peut être une insuffisance dans le recueil des données et de leurs interprétations ultérieures. En effet, La prévalence de plusieurs comorbidités étaient moindres que celle de la littérature, ceci est dû au fait que le recueil des données sur les comorbidités était basé sur les propos des patients, en l´absence d´un dossier médical informatisé unifié permettant le recueil des données de manière objective. D'autre part, on n´a pas étudié le rôle de chaque comorbidité à part dans le devenir des malades BPCO. L´idéal serait de réaliser des études prospectives prolongées prenant en compte une population large et hétérogène de patients BPCO permettant ainsi de palier à ces insuffisances. Un dépistage des comorbidités par des questionnaires appropriés et validés pourrait aider à mieux illustrer le profil des comorbidités et comprendre leur influence sur l´évolution et la survie.

Conclusion     

Les comorbidités ont un impact péjoratif sur l'évolution de la BPCO et compliquent la prise en charge de cette maladie. On est donc confronté au défi de trouver des moyens pratiques et appropriés pour dépister et traiter ces comorbidités. Il existe un intérêt croissant pour développer une approche globale et multidisciplinaire de la gestion de la multi-morbidité.

Conflits d'intérêts     

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d´intérêts.

Contributions des auteurs     

Ahmed Ben Saad et Nesrine Fahem ont conçu l'étude, collecté les données, analysé les données et rédigé le manuscrit. Lobna Loued et Asma Migaou ont réalisé la revue de la littérature, collecté les données, participé à la rédaction du manuscrit. Saousen Cheikh Mhamed et Samah Joobeur ont aidé à la conception de l'étude, ont contribué à la collecte des données, et ont aidé à la préparation du manuscrit. Naceur Rouatbi a contribué à la conception de l'étude, a supervisé la collecte des données, a interprété les données et a mené une analyse critique du manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé la version finale du manuscrit.

Tableaux et figures     

Tableau 1: principales caractéristiques de la population d'étude

Tableau 2: les principales comorbidités associées à la BPCO

Tableau 3: tableau comparatif entre les patients BPCO avec et sans comorbidités

Tableau 4: impact du nombre des comorbidités sur l´évolution de la BPCO

Figure 1: impact des comorbidités sur la survie des patients BPCO; (A) courbes de survie en fonction de la présence de comorbidités chez les patients BPCO; G0: absence de comorbidités; G1: au moins une comorbidité associée; (B) impact du nombre des comorbidités sur la survie des patients BPCO: GA: 1-2 comorbidités; GB: au moins trois comorbidités associées

Références     

1. GOLD. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. 2019. Accessed on 6 Janv 2019.


2. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, Lim S, Shibuya K, Aboyans V et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012 Dec 15;380(9859):2095-128. PubMed | Google Scholar


3. Bourdin A, Burgel P-R, Chanez P, Garcia G, Perez T, Roche N. Recent advances in COPD: pathophysiology, respiratory physiology and clinical aspects, including comorbidities. Eur Respir Rev. 2009 Dec;18(114):198-212. PubMed | Google Scholar


4. Decramer M, Janssens W. Chronic obstructive pulmonary disease and comorbidities. Lancet Respir Med. 2013 Mar;1(1):73-83 Epub 2013 Jan 14. PubMed | Google Scholar


5. Rochat T. BPCO: une maladie associée à une inflammation systémique. Rev Mal Respir. 2012 Apr;29(4):537-44. PubMed | Google Scholar


6. O´Kelly S, Smith SM, Lane S, Teljeur C, O´Dowd T. Chronic respiratory disease and multimorbidity: prevalence and impact in a general practice setting. Respir Med. 2011 Feb;105(2):236-42 Epub 2010 Aug 15. PubMed | Google Scholar


7. García-Olmos L, Alberquilla A, Ayala V, García-Sagredo P, Morales L, Carmona M et al. Comorbidity in patients with chronic obstructive pulmonary disease in family practice: a cross sectional study. BMC Fam Pract. 2013 Jan 16;14:11. PubMed | Google Scholar


8. Patel ARC, Hurst JR. Extrapulmonary comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease: state of the art. Expert Rev Respir Med. 2011 Oct;5(5):647-62. PubMed | Google Scholar


9. Vogiatzis I, Rochester CL, Spruit MA, Troosters T, Clini EM, American Thoracic Society/European Respiratory Society Task Force on Policy in Pulmonary Rehabilitation. Increasing implementation and delivery of pulmonary rehabilitation of pulmonary rehabilitation: key messages from the new ATS/ERS policy statement. Eur Respir J. 2016 May;47(5):1336-41. PubMed | Google Scholar


10. Clarenbach CF, Kohler M. BPCO et manifestations systémiques. Forum Médical Suisse. 2015;15(2728):658-61. Google Scholar


11. Tashkin D, Celli B, Decremer M, Burkhart D, Kesten S, Cassino C. Comorbid conditions reported in patients with COPD rectuited into a global clinical trial (UPLIFT). Eur Respir J 2005;26:660s. Google Scholar


12. Westerik JA, Metting EI, van Boven JF, Tiersma W, Kocks JW, Schermer TR. Associations between chronic comorbidity and exacerbation risk in primary care patients with COPD. Respir Res. 2017 Feb 6;18(1):31. PubMed | Google Scholar


13. Fettal N, Taleb A. Les facteurs de comorbidités et BPCO. Revue des Maladies Respiratoires. 2016;33:A194. Google Scholar


14. Vanfleteren LE, Spruit MA, Groenen M, Gaffron S, van Empel VP, Bruijnzeel PL et al. Clusters of comorbidities based on validated objective measurements and systemic inflammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Apr 1;187(7):728-35. PubMed | Google Scholar


15. Dal Negro RW, Bonadiman L, Turco P. Prevalence of different comorbidities in COPD patients by gender and GOLD stage. Multidiscip Respir Med. 2015 Aug 5;10(1):24. PubMed | Google Scholar


16. Charlson M, Charlson RE, Briggs W, Hollenberg J. Can disease management target patients most likely to generate high costs?The impact of comorbidity. J Gen Intern Med. 2007 Apr;22(4):464-9. PubMed | Google Scholar


17. Raherison-Semjen C, Ouaalaya H, Bernady A, Casteigt J, Nocent-Eijnani C, Falque L et al. Profils de comorbidités et sévérité de la BPCO: données de la cohorte PALOMB. Revue des Maladies Respiratoires. 2017; 34: p A4-A5. Google Scholar


18. Chambellan A, Coulon S, Cavailles A et al. BPCO et érythropoïèse: interactions et conséquences. Rev Mal Respir. 2012 Feb;29(2):213-31. PubMed | Google Scholar


19. Cote C, Zilberberg MD, Mody SH et al. Haemoglobin level and its clinical impact in a cohort of patients with COPD. Eur Respir J. 2007 May;29(5):923-9. PubMed | Google Scholar


20. Halpern MT, Zilberberg MD, Schmier JK, Lau EC, Shorr AF. Anemia, costs and mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Cost Eff Resour Alloc. 2006 Oct 16;4:17. PubMed | Google Scholar


21. Shorr AF, Doyle J, Stern L, Dolgitser M, Zilberberg MD. Anemia in chronic obstructive pulmonary disease: epidemiology and economic implications. Curr Med Res Opin. 2008 Apr;24(4):1123-30. PubMed | Google Scholar


22. Almagro P, Cabrera FJ, Diez-Manglano J, Boixeda R, Recio J, Mercade J et al. Comorbidome and short-term prognosis in hospitalised COPD patients: the ESMI study. Eur Respir J. 2015 Sep;46(3):850-3. PubMed | Google Scholar


23. John M, Lange A, Hoernig S, Witt C, Anker SD. Prevalence of anemia in chronic obstructive pulmonary disease: comparison to other chronic diseases. Int J Cardiol. 2006 Aug 28;111(3):365-70. PubMed | Google Scholar


24. Ezekowitz JA, McAlister FA, Armstrong PW. Anemia is commonin heart failure and is associated with poor outcomes: insightsfrom a cohort of 12 065 patients with new-onset heart failure. Circulation. 2003 Jan 21;107(2):223-5. PubMed | Google Scholar


25. Smith MC, Wrobel J. Epidemiology and clinical impact of major comorbidities in patients with COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2014 Aug 27;9:871-88. PubMed | Google Scholar


26. Molinari N, Chanez P, Roche N, Ahmed E, Vachier I, Bourdin A. Rising total costs and mortality rates associated with admissions due to COPD exacerbations. Respir Res. 2016 Nov 14;17(1):149. PubMed | Google Scholar


27. Wang MT, Lo YW, Tsai CL et al. Statin use and risk of COPD exacerbation requiring hospitalization. Am J Med. 2013 Jul;126(7):598-606.e2. PubMed | Google Scholar


28. Blamoun AI, Batty GN, DeBari VA, et al. Statins may reduce episodes of exacerbation and the requirement for intubation in patients with COPD: evidence from a retrospective cohort study. Int J Clin Pract. 2008 Sep;62(9):1373-8. PubMed | Google Scholar


29. Ingebrigtsen TS, Marott JL, Nordestgaard BG et al. Statin use and exacerbations in individuals with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2015 Jan;70(1):33-40. PubMed | Google Scholar


30. Couillard A, Veale D et Muir J. Les comorbidités dans la BPCO : un nouvel enjeu en pratique Clinique. Rev Pneu Clin. 2011 Jun;67(3):143-53. PubMed | Google Scholar


31. Chitkara R, Hurst J. Chronic obstructive pulmonary disease: etiology, pathology, physiology and outcome. MEDICINE 2012; 40(5): 257-261. Google Scholar


32. Divo M, Cote C, de Torres JP, Casanova C, Marin JM, Pinto-Plata V et al. Comorbidities and risk of mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2012 Jul 15;186(2):155-61. PubMed | Google Scholar


33. Arnaud C, Graziella B, Adrien D, François G, Christophe G, Sylvain M. Comorbidities of COPD. Eur Respir Rev. 2013 Dec;22(130):454-75. PubMed | Google Scholar


34. Negewo NA, Gibson PG, McDonald VM. COPD and its comorbidities: Impact, measurement and mechanisms. Respirology. 2015 Nov;20(8):1160-71. PubMed | Google Scholar


35. Miller J, Edwards LD, Agusti A, Bakke P, Calverley PM, Celli B et al. Comorbidity, systemic inflammation and outcomes in the ECLIPSE cohort. Respir Med. 2013 Sep;107(9):1376-84. PubMed | Google Scholar


36. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007 Feb 22;356(8):775-89. PubMed | Google Scholar


37. McGarvey LP, John M, Anderson JA, Zvarich M, Wise RA. Ascertainment of cause-specific mortality in COPD: operations of the TORCH Clinical Endpoint Committee. Thorax. 2007 May;62(5):411-5. PubMed | Google Scholar


38. Mascarenhas J, Lourenço P, Lopes R, Azevedo A, Bettencourt P. Chronic obstructive pulmonary disease in heart failure. Prevalence, therapeutic and prognostic implications. Am Heart J. 2008 Mar;155(3):521-5. PubMed | Google Scholar


39. Donaldson GC, Hurst JR, Smith CJ, Hubbard RB, Wedzicha JA. Increased risk of myocardial infarction and stroke following exacerbation of COPD. Chest. 2010 May;137(5):1091-7. PubMed | Google Scholar


40. Marin JM, Soriano JB, Carrizo SJ, Boldova A, Celli BR. Outcomes in patients with chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea: the overlap syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2010 Aug 1;182(3):325-31. PubMed | Google Scholar