L’apport de la radio-chimiothérapie concomittante dans la prise en charge du carcinome indifférencié du nasopharynx de l’adulte

L’apport de la radio-chimiothérapie concomittante dans la prise en charge du carcinome indifférencié du nasopharynx de l’adulte

Contribution of concomitant radiochemotherapy in the management of undifferentiated carcinoma of the nasopharynx in adults

Zenab Alami^1,&, Touria Bouhafa¹, Abderrahmane Elmazghi¹, Khalid Hassouni¹

 

¹Service de Radiothérapie, CHU Hassan II, Faculté de Médecine et de Pharmacie de Fès, Maroc

 

^&Auteur correspondant
Zenab Alami, Service de Radiothérapie, CHU Hassan II, Faculté de Médecine et de Pharmacie de Fès, Maroc

 

 

 

 

Le carcinome indifférencié du nasopharynx (ou l'UCNT du cavum) représente la forme histologique la plus fréquente des cancers du cavum aux pays du maghreb, il diffère des autres carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou par son histologie indifférenciée caractéristique, son épidémiologie sans rapport avec l´alcool et le tabac et sa relation constante avec le virus d´Epstein-Barr (EBV). La radiothérapie reste le principal traitement des UCNT, et les progrès récents permettent maintenant d´envisager une meilleure probabilité de contrôle tumoral tout en limitant la morbidité (radiothérapie conformtaionnelle par modulation d´intensité). Parmi les patients présentant une maladie localement évoluée, la chimiothérapie associée à la radiothérapie a permis d´augmenter la survie sans récidive dans plusieurs essais.

 

 

Patients: il s'agit d'une étude de type cohorte rétrospective portant sur 163 patients, traités pour un UCNT du cavum non métastatique, au Service de Radiothérapie du CHU Hassan II de Fès. On a inclus tous les patients âgés de 17 ans et plus, diagnostiqués entre Janvier 2012 et Décembre 2014. De cette étude sont exclus: les patients âgés de moins de 17 ans, les patients ayant un diagnostic histologique autre que l'UCNT du cavum, les patients avec un cancers du cavum métastatique, ainsi que les patients perdu de vue avant le début du traitement. Tous nos patients ont bénéficié d´une cavoscopie avec un prélèvement biopsique pour examen anatomopathologique. Le bilan d'extension Locorégional a compris une TDM ou IRM du cavum et du cou. Le bilan d'extension à distance a compris une TDM thoracique et une échographie abdominale + /- une scintigraphie osseuse en fonction du contexte clinique de chaque patient.

 

Traitement: la chimiothérapie d'induction a été indiquée en cas d'atteinte ganglionnaire et a consisté en trois cycles à base de cisplatine suivi d'une radiothérapie locorégionale. La radiothérapie a été réalisée selon une technique conformationnelle tridimensionnelle (RC3D). La dose a été délivrée en deux temps: 70 Gy en 35 fractions sur le PTV Haut Risque et 50Gy en 25 fractions sur le PTV bas risque. Un contrôle de positionnement a été réalisé avant le début du traitement puis de façon hebdomadaire. L'évaluation des patients était prospective à raison d'une consultation hebdomadaire durant la radiothérapie. Une mise en état de la cavité buccale avec des extractions dentaires et une confection de gouttière dentaire en vue d'une prophylaxie fluorée ont été systématiquement effectuées. La chimiothérapie concomitante à base de sel de platine a été indiquée en cas de tumeur T3 ou T4 ou en cas d'attente ganglionnaire. Pour Les patients ayant eu une chimiothérapie néoadjuvante, un examen clinique, associé ou non à une imagerie du cavum ont été réalisés avant de débuter l'irradiation.

 

Évaluation de la réponse et surveillance: après la fin du traitement, l'évaluation des patients était prospective à raison d'une consultation trimestrielle pendant 2 ans puis semestrielle pendant 3 ans. Au delà de cinq ans le suivi était annuel. Une endoscopie du cavum a été demandé à la première consultation de surveillance puis annuellement. Une scanographie et/ou IRM du cavum a été demandée à 6mois du traitement puis annuellement.

 

Étude statistique: les probabilités de survie ont été estimées en utilisant la méthode de Kaplan Meier. Pour déterminer l'impact de chaque variable sur la survie globale et la survie sans récidive, les caractéristiques des patients et de la tumeur ont été individuellement analysées en utilisant le test Log rank. Toutes les analyses statistiques ont été réalisés par le logiciel SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) au laboratoire d'épidémiologie du CHU Hassan II de Fès.

 

 

Caractéristiques des patients: 163 patients ont été inclus dans l'étude. L'âge de nos patients varie entre 17 ans et 88 ans, avec un âge médian de 47 ans, la moyenne d'âge est 46,5 ans, la tranche d'âge la plus touchée est de 41 à 60 ans, elle représente 47.2 % des cas, avec un sexe-ratio de 1.7 et une prédominance masculine. Le délai moyen de consultation était de 8 mois variant de 1 mois à 24 mois, avec une médiane de 7 mois. La symptomatologie clinique était dominée par un syndrome ganglionnaire qui était présents chez 74,8 % des patients. Le syndrome rhynologique était présent chez 60,1% des patients, le syndorme othologique chez 55,15 % des cas, et le syndrome neurologique chez 30,6 %. Selon la claasification TNM (UICC-AJCC) sataging system édition 2010), 35,57 % des patients étaient atteints de tumeurs localement évoluées (T3-T4), et 52,27% avec une atteinte ganglionnaire régionale avancée (N2-N3) (Tableau 1).

 

Résultats thérapeutiques et évolution: une chimiothérapie neoadjuvante a été réalisée chez 77 % des patients, et 93,8 % des patients ont bénéficié d'une chimiothérapie concomitante à la radiothérapie. Le délai moyen entre la fin de la chimiothérapie néoadjuvante et le début de la Radiothérapie était de 23 jours (14-33jours). L'étalement moyen de la radiothérapie était de 57 jours (47-70 jours). Après un recul moyen de 40,8 mois, calculé de la date de fin de traitement la survie globale était de 92,9% et la survie sans récidive était de 78,9%. Parmi les patients ayant présentés une récidive, 19 étaient en récidive métastatique et 13 étaient en récidive locorégionale. A noter que 28 de nos patients ont été perdu de vue après la fin du traitement. L'analyse de la survie sans récidive SSR en fonction des différents facteurs pronostiques a montré une différence statistiquement significative pour l'atteint ganglionnaire avec des taux de SSR à trois ans de 88 %, 82,6 %, 80,8 % et 61,5 % respectivement en cas de tumeur classée N0, N1, N2 et N3 (p = 0,02) (Figure 1). Pour les autres facteurs pronostiques étudiés, la différence n'était pas statistiquement significative (Tableau 2).

 

 

Selon l'organisation mondiale de la santé [1] les carcinomes nasopharyngés peuvent être divisés en 3 types comme suite: Type 1) carcinome épidermoide, qui survient plus souvent à l'âge adulte, Type 2) carcinome non Kératinisant et le Type 3) le carcinome indifférencié. Dans notre étude la plus part des patients étaient dans la 5^ème décennie de vie. Il n y avait pas de distribution bimodale. La répartition géographique très contrastée de ce type de cancer représente une des Caractéristiques de la maladie. En effet, à l´échelle mondiale, il existe trois zones : une zone à très Haute fréquence avec la Chine du Sud (Canton), où l´incidence est de 30 à 80/100.000/an. Une zone à fréquence intermédiaire (8 à 12/100.000/an) avec Taiwan, le Vietnam, la Thaïlande, la Malaisie, les Philippines, les Caraïbes, le bassin méditerranéen (Maghreb et Moyen-Orient), l'Alaska et le Groenland. Et enfin une zone à fréquence faible en Europe et aux Etats-Unis (0,5 à 2/100 000/an). Cette affection est plus fréquemment observée chez les sujets après 50 ans. Son sexe ratio est de deux, trois hommes pour une femme. Le rôle du tabac est controversé mais reste évoqué dans une méta-analyse publiée en 2013, qui retenait une augmentation du risque de 60 % pour les fumeurs, et ce même pour les formes indifférenciées [2]. Le tabac et l'alcool sont les facteurs de risque majeurs dans les cancers des voies aérodigestives supérieur. Les carcinomes indifférenciés du nasopharynx sont cependant moins affectés par ses facteurs qui ne sont pas considérés des facteurs étiologiques dans ces cas. La radiotherapie en combiairson à la chimiothérapie neoadjuvante ou concomittante sont devenu actuellement l'arme thérapeutique majeur dans la prise en charge des carcinome nasopharyngés.

 

La radiothérapie seule: le nasopharynx n'est pas facile à aborder chirurgicalement en raison de son anatomie complexe. L´intervention chirurgicale primaire a été abondonnée dans les années 1950, et la plupart des traitements consistent en une chimioradiothérapie concomitante. De nombreuses études ont déjà montré que la radiothérapie seule avait des taux de survie à 10 ans de 34%, 37% et 43% [3-5]. L'étude chinoise avait le taux de survie à dix ans le plus élevé. Cependant dans cette série il y avait beaucoup de patient avec une maladie de stade précoce (39% : N0), et peu de patients ayant une histologie de type kératinisante qui est de mauvais pronostic (0,3%). Les études américaines et européennes avaient un pourcentage plus important de patients avec une histologie de type Keratinisante. Dans l'étude de Sanguineti G et al. [3] les auteurs ont montré que le stade T avancé, le carcinome épidermoide, et l'atteinte des nerfs craniens prédisent un mauvais pronostic si la Radiothérapie est utilisée seule. Un Bon control tumoral peut être obtenu par radiothérapie seule pour les maladies de stade précoce, mais les traitements combinés, tels que la chimio-radiothérapie, sont nécessaires pour les cancers avancés. Des améliorations significatives ont été faites dans le traitement de la maladie de stade avancé avec les protocoles associant la chimiothérapie et la radiothérapie et les nouvelles techniques d'irradiation, toutefois l'utilisation de la radiothérapie conformationnelle par modulation d'intensité (RCMI) a permis de délivrés des doses plus élevées de rayonnement à la tumeur ainsi qu'une réduction significative des toxicités associées, rendant ainsi la RCMI la technique d'irradiation de choix dans les deux stades précoce et avancé [6, 7].

 

L'association radio chimiothérapie: plusieurs groupes ont conduit des essais phase III spécifiques aux tumeurs primitives du nasopharynx comparant la chimiotéhrapie associé à la radiothérapie à la radiothérapie seule [9-15] (Tableau 3). L'étude de l'intergroupe 0099, à montré une amélioration importante dans les taux de survie avec le traitement combiné [8]. Les patients ont été randomisés entre recevoir une chimio radiothérapie ou une radiothérapie seule. Les patients ont reçu une radiotéhrapie standard de 70Gy au volume tumoral avec fractionnement classique de 1,8Gy à 2Gy par jour. La chimiothérapie ajouté était cis-platine 100mg/m²) J1, J22 et J43 d'irradiation ainsi que Cisplatine (80mg/m²) et 5-Fluorouracil (5FU) (1000mg/m²)) toutes les 3 semaines pendants 3 cycles après la fin de la radiothérapie. Comme démontré dans Tableau 3, il y avait une amélioration statistiquement significative en survie Globale et survie sans récidive dans le bras radio-chimiothérapie. Des études chez des patients chinois [16] ont montré des toxicités sévères ou des taux élevés de métastases à distance en dehors du champ irradié. D'autres études ont suggérés que le mauvais résultat dans le bras Radiothérapie seule était secondaire à la technique de radiotéhrapie [17]. Néanmoins, le résultat de cet essai a changé la conduite thérapeutique en matière de prise en charge des cancers du nasopharynx. Par conséquence, l'amélioration importante dans les résultats du traitement combiné a limité l'utilisation de la radiothérapie seule aux patients avec une maladie T1. Les essais conduits dans les zones endémiques, ont confirmé l'avantage de la chimiotéhrapie à base de cisplatine en association à la radiothérapie. Une métaanalyse de 7 essais phase III comparant la chimio radiothérapie concomittante versus radiothérapie seule, incluant 1608 patients de régions endémiques, a démontré un avantage en survie globale en faveur du régime concomittant avec un risque relatif de 0,74 à 5ans [18]. Cet avantage en survie est moins important que celui observé dans les essais réalisés dans des régions non-endémiques. Dans notres série qui a été réalisé dans une popultation considérée comme endémique, les résultats de la radiochimioéthérapie sont concordants avec ceux de la littérature avec une survie Globale à 3 ans de 92,9% et une survie sans récidive de 78,9% avec comme facteur majeur de mauvais pronostic, l'atteinte ganglionnaire.

 

 

Le cancer du nasopharynx est une maladie complexe, mais des progrès ont été accomplis grâce à des percées en radiothérapie et en biologie moléculaire. La maladie à un stade précoce peut répondre à la radiothérapie seule avec un bon contrôle local. Pour un stade supérieur ou égal à T2, ou supérieur ou égal à N1, la chimio-radiothérapie concomittante est préférée. Les techniques innovantes d'irradiation semblent prometteuses et pourraient pallier aux problèmes de toxicité tardive tout en assurant un excellent taux de contrôle local.

 

 

Les auteurs ne déclarent aucun conflits d'intérêts.

 

 

Zenab alami a conçu l'étude, exploité les données, effectué l'analyse statistique et rédigé le manuscrit. Touria Bouhafa et Abderrahmane Elmazghi ont contribué à la rédaction de l´article. Khalid Hassouni a révisé le manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé la version finale du manuscrit.

 

 

Tableau 1: les caractéristiques des patients

Tableau 2: taux de survie sans récidive à trois ans en fonction des facteurs pronostiques

Tableau 3: résultats thérapeutiques de la radio chimiothérapie concomitante

Figure 1: survie sans récidive en fonction de l’atteinte ganglionnaire

 

 

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