Polykystose renale autosomique dominante (PKAD) au CNHU-HKM de Cotonou: profil épidémiologique, clinique, biologique et intérêt du dépistage familial

Polykystose renale autosomique dominante (PKAD) au CNHU-HKM de Cotonou: profil épidémiologique, clinique, biologique et intérêt du dépistage familial

 

Bruno Léopold Agboton^1,&, Jacques Vigan¹, Simon Azonbakin², Roch Sotindjo¹, Patricia Yêkpê³, Marius Adjagba², Bonaventure Awede⁴, Raphaël Darboux², Anatole Laleye²

 

¹Clinique Universitaire de Néphrologie Hémodialyse du Centre National Hospitalier et Universitaire (CNHU) de Cotonou, Bénin, ²Laboratoire de Cytogénétique et Biologie Moléculaire, Unité de Biologie Humaine, Faculté des Sciences de la Santé, Cotonou, Bénin, ³Service d’Imagerie Médicale, Centre National Hospitalier et Universitaire (CNHU) de Cotonou, Bénin, ⁴Unité de Formation et de Recherche de Physiologie, Faculté des Sciences de la Santé, Cotonou, Bénin,

 

 

^&Auteur correspondant
Bruno Léopold Agboton, Clinique Universitaire de Néphrologie Hémodialyse du Centre National Hospitalier et Universitaire (CNHU) de Cotonou, Bénin

 

 

 

 

La polykystose rénale autosomique dominante (PKAD) est la plus fréquente des maladies rénales héréditaires à transmission monogénique [1]. Elle touche environ 1 naissance sur 800 soit 4 à 6 millions de personnes à travers le monde [2]. Cette maladie résulte d'un défaut de fonctionnement du cil primaire qui est une organelle présente dans la plupart des cellules où se trouvent toutes les protéines dont les gènes sont mutés dans les maladies kystiques rénales. La PKAD est la plus fréquente des ciliopathies [3]. C'est une affection systémique, caractérisée par la formation de nombreux kystes rénaux. Ces derniers sont souvent associés à des kystes extrarénaux (hépatiques, spléniques ou pancréatiques) et à des manifestations non kystiques (anévrysmes des artères intracrâniennes, diverticules coliques, hernies et valvulopathies cardiaques) [4]. La PKAD est une maladie génétique de transmission dominante: le parent atteint a une chance sur deux de transmettre le gène muté à sa descendance. Deux gènes peuvent être mutés dans la PKAD. Il s'agit, dans 85% des cas de PKD1 (16p13.3), et dans 15% de PKD2 (4q21) [5,6]. Un 3^ème gène non encore identifié serait impliqué dans certaines familles. Les formes les plus sévères sont celles liées à PKD1.

 

Au Bénin, la PKAD est relativement fréquente en milieu hospitalier. Une première étude réalisée sur la PKAD en 2010 [7] a permis d'étudier les caractéristiques cliniques, biologiques et moléculaire de la PKAD dans une cohorte de patients béninois. A l'heure du développement de thérapeutiques diverses plus ou moins efficace sur la PKAD [8-10], et vue les complications sévères de la maladie, la question d'un dépistage pré symptomatique se pose. C'est à cette question que nous tentions de répondre en évaluant l'utilité d'un dépistage chez les patients à risque ainsi que, les aspects épidémiologiques, cliniques, paracliniques ainsi que ladistribution intrafamilialede la PKAD au sein d'une population hospitalière de PKAD.

 

 

Cette étude a porté sur des patients suivis dans la Clinique Universitaire de Néphrologie et d'Hémodialyse du CNHU-HKM pour PKAD. Il s'agit d'une étude transversale comportant une revue de dossiers des patients cliniquement diagnostiqués PKAD à la clinique universitaire de néphrologie et d'hémodialyse du 1er janvier 2000 au 31 janvier 2011 d'une part, et une enquête au sein des familles de patients chez qui le diagnostic de PKAD a été confirmé entre le 1er février et le 31 Août 2011 d'autre part. Ont été inclus: tous les patients suivis à la Clinique Universitaire de Néphrologie et d'Hémodialyse pour diagnostic de PKAD au cours de la période d'étude; tous les adultes âgés d'au moins 30 ans, apparentés directs de patients PKAD confirmés (probants) suite à un dépistage familial basé sur la clinique, et les critères échographiques de PEI [11]. Chez chaque patient recruté, 5ml de sang veineux a été prélevé. l'ADN a été extrait selon le protocole standard phénol-chloroforme, puis il a été procédé à un séquençage dans les gènes de la polycystine1 et 2 grâce à des amorces spécifiques.

 

Tous les patients ne répondant pas aux critères échographiques de PEI ainsi que les enfants ont été exclus de cette étude. La clairance de la créatininémie a été estimée selon la formule de Modification Diet of Renal Disease (MDRD) [12]. Les informations cliniques des patients ont été recueillies grâce à des fiches de dépouillement. L'analyse des données a été réalisée grâce au logiciel Epi infoversion3.5.1. La présente étude, réalisée dans le cadre des travaux académiques, a été conduite dans le strict respect des règles de bonnes pratiques cliniques (GCP). Le consentement libre et éclairé des patients a été obtenu par écrit. La confidentialité a été rigoureusement respectée au cours de la collecte des données. Les informations obtenues dans le cadre de cette étude ont été traitées dans l'anonymat. Les résultats issus des différentes analyses ont été communiqués au médecin traitant au profit des patients.

 

 

Profil épidémiologique

 

Sur une période de 10 ans, sur les 4127 patients reçus à la Clinique Universitaire de Néphrologie et d'Hémodialyse, nous avons répertorié 86 patients diagnostiqués PKAD. La prévalence hospitalière de la PKAD dans ce service est donc de 2,08% avec une incidence de 7,8 cas par an. Parmi les 86 patients, seulement 22 étaient vivants. Ces patients ont servi de probants pour une enquête familiale. Ce dépistage a permis de confirmer 14 nouveaux cas de PKAD. Ce qui ramène l'effectif total des patients PKAD vivants à 36 patients. Le sexe ratio était de 0,71. L'âge moyen des patients était de 45,6 ± 12,8 ans avec des extrêmes allant de 18 à 78 ans. La majorité des patients (33%) était dans leur 5^ème décennie.

 

Profil clinique des patients dépistés

 

L'âge moyen des premières manifestations de la PKAD était de 36,6 ± 11,5 ans. Avant l'âge de 40 ans, 67% des patients de l'étude avaient été pris en charge médicalement pour l'une des manifestations de la PKAD sans que le diagnostic ne soit évoqué. Le diagnostic de PKAD a été posé en moyenne à 47,4 ± 10,7 ans chez les probants et 38,5 ± 12,0 ans chez les patients dépistés). La plupart des patients dépistés étaient traités symptomatiquement pour un syndrome douloureux abdominal (36%), suivi de l'HTA, et de l'hématurie macroscopique respectivement dans 33 et 19% des cas. La masse abdominale et l'infection urinaire ont permis de poser le diagnostic dans 6% et 3% des cas. Une faible proportion de la population d'étude (3%) était totalement asymptomatique.

 

Fonction rénale : l'ensemble de la population hospitalière de la PKAD avait une altération de la fonction rénale dont 75% en insuffisance rénale chronique à différents stades (Tableau 1).

 

Taux d'hémoglobine et IRC: en rapportant le taux moyen d'hémoglobine des patients en IRC à la clairance de la créatinine, on constate que, même en insuffisance rénale terminale, la moitié des patients conservaient un taux d'hémoglobine supérieur à 10g/dl en dehors de tout traitement par l'érythropoiétine (Figure 1).

 

Manifestations échographiques rénales et extra rénales de la PKAD: le diagnostic de la PKAD se base sur la clinique, la notion familiale de maladie kystique rénale, mais surtout sur les manifestations échographiques de la maladie. Le Tableau 2 résume les manifestations échographiques de la PKAD de l'ensemble de nos patients.

 

Aspects moléculaires de la PKAD: la recherche de mutation dans les gènes de la Polycystine 1 et 2 avait permis de mettre en évidence 7 mutations soit 5 dans PKD1 et 2 dans PKD2 dans certaines familles de PKAD. Le Tableau 3 résume les différentes mutations de la PKAD découvertes dans notre population.

 

 

Profil épidémiologique

 

L'âge moyen des patients au moment des premières manifestations était de 36,6 ± 11 ans. GOMEZ en Espagne [13] avait observé chez ses patients, un âge moyen des premières manifestations égal à 45,5 ± 13 ans. Cette différence pourrait s'expliquer par la prédisposition particulière du sujet de race noire à faire des pathologies rénales chroniques par rapport au sujet caucasien [14]. Ce facteur péjoratif, associé à la PKAD pourrait accélérer la survenue des manifestations cliniques de la PKAD chez le mélanoderme.

 

L'enquête familiale avait permis un diagnostic plus précoce de la PKAD comme l'a montré BOURQUIA. Elle avait trouvé un âge moyen de diagnostic de la PKAD à 46 ± 3 ans contre 31 ± 2 ans pour les patients dépistés systématiquement. Il faut rapporter que BOURQUIA avait dépisté des patients jusqu'à l'âge de 3 ans [15].

 

La prévalence de la PKAD est très variable selon les régions, les pays et les races. Elle est globalement estimée entre 1/400 et 1/1000 habitants [16]. En Afrique noire, plus précisément au Sénégal, elle est estimée à 1/250 patients admis dans le service de néphrologie [17]. La prévalence hospitalière de PKAD retrouvée dans notre étude (2,08%) semblait plus élevée. Cela pouvait s'expliquer par le fait que cet hôpital de référence abritait le seul service de néphrologie du pays. Ce service accueillait donc les patients suspects de PKAD pour confirmation diagnostique et prise en charge. Des cas de PKAD de novo sans antécédent d'histoire familiale n'ont pas été retrouvés dans cette étude comme certains auteurs l'avaient rapporté [18].

 

Le dépistage familial réalisé à partir de nos probants avait permis une augmentation de patients porteurs de PKAD de 38,8%. BOURQUIA avait retrouvé une augmentation de 57% de sa population d'étude initiale [15]. Cette différence est due probablement à la faible taille de notre population initiale.

 

Profil clinique

 

A l'examen physique, nous avions constaté une prédominance de l'HTA (83%). GOMEZ avait obtenu 87,23% d'HTA après l'examen de ses patients [13]. Par contre, CHIJIOKE au Nigéria et collaborateurs avaient remarqué que la manifestation clinique la plus fréquente était la douleur abdominale (47%) suivie de l'HTA (31%) [19].

 

Profil paraclinique

 

La PKAD se caractérise par la présence d'un nombre important de kystes qui se développent dans le parenchyme rénal, malgré cela le rein parvient à conserver longtemps son intégrité fonctionnelle [1]. Concernant les manifestations extrarénales, GOMEZ et collaborateurs avaient observé que les manifestations extra-rénales les plus fréquentes étaient les kystes hépatiques (62%) et les kystes pancréatiques (9%) [13]. Comparés à nos résultats, les légères variations dans les proportions peuvent s'expliquer par le fait que le résultat de l'échographie est opérateur dépendant, et sa sensibilité est fonction aussi de la qualité de l'appareil utilisé.

 

Dans notre étude, 75% des patients avaient une insuffisance rénale chronique (IRC) au stade III. EL HADJ FARY KA au Sénégal avait noté que 51% des patients étaient en IRC, la majorité étant au stade I, suivie des dialysés [17]. Ces taux élevés d'IRC s'expliquent d'une part par le recours tardif des patients aux soins, mais aussi par la négligence des patients hypertendus à l'égard de leur traitement.

 

L'étude comparative entre taux d'hémoglobine et clairance de la créatinine chez les patients atteints de PKAD a montré une relation linéaire. Cette observation est en concordance avec les résultats rapportés par HARRIS et collaborateurs [20] qui affirmaient l'existence d'une polyglobulie chez les patients atteints de PKAD. Cette polyglobulie pourrait être due à une synthèse accrue d'érythropoïétine par les cellules peritubulaires des patients PKAD.

 

Parmi les 22 probants, la recherche des mutations par séquençage direct nous avait permis de mettre en évidence sept nouvelles mutations dont 05 dans PKD1 et 02 dans PKD2. La PKAD était connue pour sa large variabilité inter et intra-familiale expliquant l'hétérogénéité de cette maladie génétique [1,7,21]. Parmi les 22 probants, la recherche des mutations par séquençage direct nous avait permis de mettre en évidence sept nouvelles mutations dont 05 dans PKD1 et 02 dans PKD2. Dans PKD1 il s'agit de 3 mutations non-sens (p.Q1651X, p.Q2824X, p.W1666X ), une délétion-insertion (c.7290_7291delinsCTGCA), et une délétion (c.9397+1_9397+8del ). Pour le gène de la polycystine 2, il s'agit d'une duplication ( c.2051dup ) et d'une délétion ( c.2020_2053del)

 

Toutes ces mutations sont pathogènes et aboutissent à la formation d'une protéine tronquée.La base de données internationale de la PKAD signale 864 mutations dans PKD1 et 139 dans PKD2. En confrontant nos résultats à ceux enregistrés dans cette base de données internationale des mutations de la polykystose rénale, il est à signaler qu'aucune des 7 mutations mises en évidence dans notre étude, n'a jamais encore été décrite [22]. Il s'agit donc de nouvelles mutations que notre étude a permis de mettre en évidence et qui sont à inscrire dans la base de données internationales des mutations de la polykystose rénale.

 

Par ailleurs aux vues de nos résultats, nous pourrions supposer qu'il y a une fréquence plus élevée de mutations dans PKD1 que dans PKD2 chez les malades PKAD de notre série. Cependant, nous ne saurions à l'état actuel de nos travaux extrapoler à la population générale compte tenu de la taille de notre échantillon et de la nécessité de poursuivre les recherches de mutations afin d'obtenir un faciès génétique représentatif de la PKAD au Bénin.

 

Pourquoi le dépistage dans les familles à risque

 

L'évolution de la PKAD se faisant vers une aggravation de la fonction rénale, différentes études ont permis de noter l'existence de mesures hygiéno-diététiques simples permettant de ralentir la détérioration de la fonction rénale. Les mesures habituelles de néphroprotection, contrôle de la tension artérielle [23], régime limité en protéine [24], utilisation des inhibiteurs du système rénine angiotensine aldostérone [25] ont une efficacité très limitée dans cette maladie. Si aucun essai randomisé en double insu n'a pour l'instant pu montrer un ralentissement de la dégradation de la fonction rénale. Il faut noter que plusieurs études observationnelles montrent une amélioration du pronostic rénal avec le temps [26,27]. L'hypothèse la plus probable, l'expliquant, est une meilleure prise en charge précoce de l'hypertension artérielle [28]. Par ailleurs, ces dernières années, les avancées importantes faites dans la compréhension de la maladie donne l'espoir de la mise à disposition d'un traitement d'ici peu. Selon l'étude de Xiaogang Li en 2013 [10], la vitamine B3 de par ses effets sur l'inhibition des sirtuines, et donc de la kystogenèse serait une piste thérapeutique importante. Par ailleurs la PKAD est associée à une mortalité importante puisque c'est seulement 22 patients qui sont vivants sur l'ensemble des 88 patients diagnostiqués sur 10 ans. Ce qui correspond à une mortalité de 75%.

 

Tout ce qui précède justifie alors de l'intérêt d'un dépistage précoce dans les familles à risque. La maladie étant peu ou mal connue par les praticiens de ville, il faudrait alors un dépistage pré systématique dès l'âge de 30 ans chez les individus à risque. Cette limite de 30 ans s'explique par les critères échographiques de PEI qui se définissent dès l'âge de 30 ans. De plus selon certains auteurs, l'absence de kyste à l'âge de 30 ans permet d'écarter la maladie chez les individus porteurs des mutations dans PKD1 [29].

 

L'hypertension artérielle doit être dépistée et traitée le plus tôt possible. Toutes les molécules peuvent être utilisées et l'objectif tensionnel identique à celui de la population générale. Les Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) sont les droguesde choix; s'ils n'ont pas montré d'effets sur la dégradation de la fonction rénale, ils limitent plus efficacement que les autres classes thérapeutiques l'hypertrophie ventriculaire gauche dans cette population [27].

 

 

La PKAD, la plus fréquente des ciliopathies est une maladie génétique qui touche toutes les races. L'HTA est le signe clinique prédominant et sa prise en charge doit être adéquate afin d'éviter les complications rénales. Cette étude a permis de montrer la relation linéaire entre le taux d'hémoglobine et la clairance de la créatininémie chez les patients atteints de PKAD et la mise en évidence de sept (07) nouvelles mutations dont 05 dans PKD1 et 02 dans le PKD2. Le conseil génétique est particulièrement indiqué dans les familles où la maladie rénale a débuté précocement. Il permet ainsi de réaliser l'enquête familiale et de décrire le mode de transmission, de dépister d'éventuels facteurs de mauvais pronostics, d'informer des complications de la polykystose rénale et d'expliquer les possibilités thérapeutiques actuelles.

 

 

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt.

 

 

Tous les auteurs ont participé à la rédaction, lecture et correction du document. Tous les auteurs ont approuvé la version finale du manuscrit.

 

 

Tableau 1: fonction rénale de l'ensemble des patients PKAD (ancien + nouveau)

Tableau 2: manifestations échographiques (rénales et extra-rénales) de la PKAD

Tableau 3: mutations de PKAD découvertes au Bénin

Figure 1: taux d’hémoglobine rapporté aux stades d’IRC

 

 

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